Eine seltene Mutation half einem Mann, die Alzheimer-Krankheit jahrzehntelang abzuwehren

Eine seltene genetische Mutation, die noch nie zuvor beobachtet wurde, schützte einen Mann mit einer vererbten Form von Alzheimer jahrzehntelang vor der Entwicklung der Krankheit.

Er ist die zweite Person, bei der festgestellt wurde, dass sie über einen solchen Schutz verfügt, nachdem im Jahr 2019 eine Frau mit einer anderen Mutation gemeldet wurde (SN: 26.01.20). Beide Mutationen könnten die Krankheit jahrelang abgewendet haben, indem sie auf ähnliche Weise im Gehirn wirkten, eine Erkenntnis, die zu neuen Behandlungsmethoden für alle Formen von Alzheimer führen könnte, berichten Wissenschaftler am 15. Mai in Nature Medicine.

Einige Forscher haben jedoch Bedenken, aus nur zwei Fällen zu viele Schlussfolgerungen zu ziehen. „Die Ergebnisse sehen sehr vielversprechend aus, aber es wäre nützlich, eine Replikation in mehr Proben zu sehen“, sagt der Neurologe Rudolph Tanzi von der Harvard Medical School, der nicht an der neuen Studie beteiligt war. Dennoch sei die Arbeit wichtig, da sie „als nützlicher Leitfaden für die Arzneimittelentwicklung dienen kann“, sagt er.

Sowohl der Mann als auch die Frau gehörten zu einer kolumbianischen Familie, die eine Mutation im PSEN1-Gen aufwies, die die seltene erbliche Form der Alzheimer-Krankheit verursacht. Bei Menschen mit „familiärer“ Alzheimer-Krankheit treten die ersten Anzeichen meist im Alter von 40 Jahren auf. Die häufigere „sporadische“ Form verursacht erst im Alter von 70 oder 80 Jahren Symptome.

Die Frau blieb bis in ihre 70er Jahre fit, während der in der neuen Studie beschriebene Mann mit 67 Jahren immer noch geistig gesund war. „Das bedeutet, dass sie geschützt waren, weil sie die Krankheit 30 Jahre früher hätten bekommen sollen, aber das ist nicht passiert“, sagt Diego Sepulveda-Falla, Neurologin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf in Deutschland.

Die Frau hatte eine schützende Mutation in einem eng mit Alzheimer verbundenen Gen, APOE. Diese Mutation ist als Christchurch-Variante bekannt, benannt nach der Stadt in Neuseeland, in der sie erstmals gefunden wurde. Die in der neuen Studie identifizierte Mutation befand sich in einem Gen namens RELN. Sepulveda-Falla und Kollegen nannten diese neue Mutation RELN-COLBOS, nach einer gemeinsamen kolumbianisch-bostonischen Studie, an der der Mann teilnahm. Er starb vor drei Jahren im Alter von 74 Jahren aus anderen Gründen und seine Familie spendete sein Gehirn für die Studie.

Die Forscher verglichen die beiden Fälle und stellten auffällige Ähnlichkeiten und Unterschiede fest. Amyloid-Plaques, von denen viele Forscher annehmen, dass sie maßgeblich an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, waren im Gehirn beider Patienten reichlich vorhanden. Aber die Frau wies geringe Mengen eines weiteren möglichen Alzheimer-Erregers auf: Proteincluster, sogenannte Tau-Tangles. Die Forscher gehen davon aus, dass sie dadurch jahrzehntelang vor Demenz bewahrt wurde, da Tau enger mit den Symptomen verknüpft ist als Amyloid, vermuten die Forscher.

Im Gehirn des kolumbianischen Mannes fanden die Forscher ein anderes Bild für Tau. „Im Gegensatz zum Fall Christchurch war dieser Fall stark von Tau betroffen“, sagt Sepulveda-Falla. „Das hat uns zunächst schockiert, dann haben wir herausgefunden, dass wir die Ärmel hochkrempeln und tiefer graben müssen.“

Das Team stellte fest, dass einige Gehirnregionen, insbesondere der entorhinale Kortex, der für das Gedächtnis wichtig ist und einer der am frühesten bei Alzheimer betroffenen Bereiche ist, von der Tau-Ansammlung verschont geblieben sind.

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Der Unterschied in Tau zwischen den beiden Fällen ist darauf zurückzuführen, dass die beiden Schutzgene im Gehirn aktiv sind. Bei Erwachsenen ist RELN nur an wenigen Stellen aktiv, darunter im entorhinalen Kortex. APOE ist überall aktiv. „Da APOE allgegenwärtig ist, ist man bei einem Patienten rundum geschützt“, sagt Sepulveda-Falla. „In diesem anderen Fall ist der Schutz auf [bestimmte] Neuronen beschränkt, und zufällig sind es die Neuronen, die für den Erhalt der Kognition von entscheidender Bedeutung sind.“

Obwohl sie unterschiedliche Gene betreffen, produzieren beide Mutationen Proteine, die sich an dieselben Moleküle auf Zellen binden und letztendlich die Bildung von Tau-Tangles zu reduzieren scheinen. Sepulveda-Falla und Kollegen bestätigten dies für die neue Mutation mithilfe von Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um Tau zu produzieren. Die Einführung der RELN-COLBOS-Mutation in diese Mäuse verhinderte die Tau-Ansammlung. Dieser Mechanismus, der beiden Mutationen gemeinsam ist, könnte durch neue Behandlungen angegangen werden, die darauf abzielen, alle Arten von Alzheimer abzuwehren, sagen die Forscher.

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